"Наука в Сибири"

МОЛЕКУЛЯРНАЯ КИБЕРНЕТИКА В ОКЕАНЕ НАУКИ

Еще в 60-е годы был сформулирован тезис: человечеству необходимо осознавать свою генетическую природу. Но тогда он был постулатом генетиков, а сегодня стал популярен не только среди специалистов очень широкого круга наук, вплоть до археологов, но и вообще среди людей, задумывающихся о происхождении человека, смысле жизни, будущем планеты. И если сегодня уже каждый школьник слышал, что такое ДНК, то исследователи из самых разных областей знания стремятся к целостному представлению о системном молекулярно-генетическом уровне исследований в вышедших на приоритетный уровень развития науках о жизни. С этой целью "НВС" и предлагает читателям публикуемую ниже статью.

* * *

Сначала была кибернетика

Концепция молекулярно-генетических систем управления (МГСУ) возникла в середине 60-х годов как приложение идей и методов кибернетики для описания, анализа и моделирования явлений молекулярно-генетической организации. К этому времени в теоретической кибернетике были получены крупные результаты, открывшие возможность обосновать и решить эти проблемы. Дж.Фон Нейман разработал основы теории самовоспроизводящихся автоматов, имея ввиду проблемы и прообразы из генетики и молекулярной биологии. К.Шеннон, Л.Бриллюэн и др. прояснили понятие количества информации. А.Ляпунов и С.Яблонский описали центральный объект кибернетики -- системы управления, а И.Полетаев уточнил понимание "информации по смыслу", физических особенностей актов управления, принципа лимитирования в сложных системах. Кибернетика была активной и бурно развивавшейся наукой, приложение которой пытались найти в самых разных областях знания.

Однако далеко не везде это было эффективным. Главным критерием успеха оказалась адекватность природы реальных объектов конкретных наук принципам и идеям кибернетики. "Молодые" науки генетического профиля оказались благодатным полем приложения кибернетических идей. Во-первых, представление о кодировании наследственных свойств в структуре генов было как бы органически присуще самой идеологии генетики, хотя и в расплывчатой форме. В 30-40-е годы оно высказывалось многими корифеями генетики. После создания Дж.Уотсоном и Ф.Криком двухцепочечной модели ДНК (1953) физик-теоретик Г.Гамов впервые явно сформулировал проблему генетического кода как ключевую проблему кодирования генетической информации. Во-вторых, к середине 60-х годов молекулярная генетика разобралась в проблемах физической природы генов (ДНК, РНК) и организации основных генетических процессов: репликации, транскрипции, трансляции, мутирования, рекомбинации и др. И уже были крупные успехи: расшифровка генетического кода, открытие информационной РНК, регуляторных генов и белков, оперонов, знаков пунктуации и управления и т.п. Любопытно, что кибернетическая терминология с самого начала была присуща молекулярной генетике, именно в этих терминах формулировались и решались многие ее фундаментальные проблемы. Однако, первоначально это делалось скорее в виде ярких научных метафор, чем содержательных научных понятий. Назрела необходимость последовательного и конструктивного построения молекулярной кибернетики -- системы понятий и методов описания и моделирования молекулярно-генетических систем клеток как систем управления.

Первые попытки обоснования и развития концепции молекулярно-генетических систем управления (МГСУ) сделаны автором в 1964-1966 гг. под влиянием идей А.Ляпунова. Первоначально она определяла принципы описания, понятия, подходы к формулировке задач и общие проблемы. Данные о конкретных системах были еще довольно бедны. Секвенированные последовательности исчислялись на пальцах одной руки. Тем не менее, на этой основе возникло активное направление теоретических исследований МГСУ, которое в целом продолжается до сих пор. В нем приняло участие несколько поколений математических генетиков новосибирской школы, имена которых теперь хорошо известны: Р.Чураев, Н.Колчанов, С.Родин, В.Куличков, А.Бачинский, В.Соловьев, А.Жарких, В.Шамин, С.Бажан и многие другие. Независимо и параллельно работали также наши коллеги за рубежом: М.Эйген в ФРГ, C.Кауфман в США, Р.Тома в Бельгии, М.Саважо в США. Их результаты существенно укрепили концепцию МГСУ.

Концепция молекулярной кибернетики

Весь опыт молекулярной генетики показывает, что наиболее существенными молекулярными компонентами клетки являются фракции кодирующих биополимеров -- ДНК, РНК и белков. С ними связаны все наиболее важные процессы и свойства клеток: самовоспроизведение, наследование, контроль метаболизма, ферментативный катализ, построение морфологических структур, транспорт веществ, развитие, дифференцировка, иммунитет и т.д. Совокупность кодирующих биополимеров клетки обладает несколькими общими, фундаментальными свойствами:

1) все полимеры построены из малого разнообразия стандартных мономеров; нуклеиновые кислоты -- из 4-х типов нуклеотидов, белки -- из 20 типов аминокислот;

2) функции и свойства конкретных макромолекул определяются почти исключительно их размером, составом и порядком мономеров;

3) клеточная система кодирующих биополимеров способна к самовоспроизведению, т.е. к синтезу всех своих макромолекулярных компонент и отношений между ними при помощи специальных внутрисистемных устройств (ферментов репликации, транскрипции, трансляции, рибосом и т.д.);

4) исполняющие устройства основных генетических процессов сами построены из кодирующих биополимеров и кодируются в генах той же клеточной системы;

5) в клетках имеется система фундаментальных генетических процессов, выполняемых этими устройствами (репликация, транскрипция, трансляция, репарация, рекомбинация, деградация, сегрегация и др.) над всеми фракциями биополимеров.

Эту систему биополимеров клетки мы и назвали молекулярно-генетической системой управления. При ее информационно-кибернетическом описании на первый план выходят принципы организации и управления, самовоспроизведение, информационные процессы, помехоустойчивость, кодирование, память, языки и т.п., а структурные, физико-химические свойства отходят на второй план. В этом случае -- мономеры считаются символами базового алфавита; макромолекулы (гены, РНК, белки) задаются последовательностями символов, или генетическими текстами; системы взаимодействующих генов характеризуются схемами их молекулярных взаимодействия, конструкциями, или генетическими сетями; геномы -- последовательностями символов генов, знаков пунктуации и управления, и других функциональных единиц, т.е. генетическими картами. В целом же МГСУ задается замкнутой конструкцией, т.е. схемой функциональных взаимодействий.

Теперь молекулярные свойства, отношения, функции, записанные в генетических текстах, можно считать генетической информацией, а правила и закономерности ее записи -- генетическим языком. Определяются также и другие понятия кибернетического характера: генетическая память, информационные процессы, архив генетической информации (геном) и др. Опыт показывает, что такой подход очень продуктивен, на его основе формулируются и решаются десятки и сотни принципиальных задач организации и эволюции МГСУ.

Строение. Свойства. Функции.

МГСУ клеток -- сложные системы. Достаточно сказать, что они содержат от 500 до 100000 генов, примерно столько же белков; контролируют сотни и тысячи метаболических процессов, а также -- дифференцировку, развитие, иммунитет и другие процессы. В то же время, эта сложность не чрезмерна. Отдельные молекулярные и более сложные функции и свойства не размазаны по системе в целом, а сосредоточены в конкретных модулях организации, имеющих определенную внутреннюю информационную структуру. В целом реальные клетки и организмы, а также их МГСУ, имеют иерархическое блочно-модульное строение, возникшее эволюционно. Блоком (модулем) системы называют автономную подсистему с определенной функциональной нагрузкой. Иерархичность МГСУ подразумевает, что модули более высоких ярусов являются комбинациями блоков предыдущих ярусов и соединительных элементов, а выделяемые ярусы, блоки и подсистемы имеют информационную природу.

Наиболее известными модулями нижних ярусов МГСУ являются кодоны, знаки пунктуации и управления, гены, транскрипты, белки, опероны, репликоны, мобильные элементы и др. Наиболее известным проявлением автономности этих модулей является дискретность генов.

Если двигаться сверху вниз -- от сложных свойств и функций к более простым -- то можно выделить несколько модулей верхних ярусов. Еще Э.Шредингер в 1944 г. указывал, что хромосомные структуры выступают сразу в качестве "и архитектора, и строителя". В наших терминах это означает, что можно выделить центральную подсистему МГСУ -- блок, содержащий исполняющие устройства (ферменты и т.д.) и гены всех фундаментальных генетических процессов, обслуживающих всю МГСУ, т.е. универсальных в клетке. Сюда относятся модули репликации, транскрипции, трансляции, репарации, рекомбинации, сегрегации... Центральная подсистема является базой организации клетки, "строителем" по Шредингеру.

Все остальные, неуниверсальные модули МГСУ естественно объединить в периферическую подсистему. В целом она отвечает за разнообразие других функций МГСУ, которые в отдельности не универсальны, но в совокупности тоже обслуживают всю клетку и обеспечивают ее жизнедеятельность, энергетику и материальную автономность. Фактически в этой части МГСУ сосредоточена информация о специфической "архитектуре" МГСУ (по Шредингеру).

"Ядром" центральной подсистемы является группа взаимодействующих блоков репликации, транскрипции, трансляции и сегрегации, которые в совокупности и во взаимодействии обеспечивают способность МГСУ к самовоспроизведению. Этот модуль мы назвали сайзером, т.е. универсальной системой самовоспроизведения. Белки репликации воспроизводят гены всех четырех блоков, а также любые другие гены, имеющие такую же пунктуацию процесса репликации. Белки транскрипции транскрибируют гены всех четырех блоков, а также любые другие гены с такой же пунктуацией транскрипции. Белки трансляции переносят фракции м-РНК всех четырех блоков, а также любых других генов с такой же пунктуацией. Белки сегрегации обеспечивают равное разделение всех генов между дочерними клетками. Иначе говоря, именно универсальность белков и знаков пунктуации этих процессов образует прямые и обратные связи между блоками, что стабилизирует всю МГСУ и обеспечивает ее самовоспроизведение.

Можно увеличить внутреннюю сложность блоков сайзера или ввести дополнительные, внешние к нему блоки и контуры МГСУ с такой же пунктуацией; при этом способность к самовоспроизведению сохранится. Это и значит, что сайзер является "ядром" молекулярно-генетической организации. В начале 80-х гг. нам с В.Шаминым удалось построить математические модели сайзеров и впервые показать их богатейшие динамические свойства и ключевую роль в молекулярно-генетической организации.

Удивительно, что, вопреки априорному ожиданию, схема, реализующая идею самовоспроизведения, оказалась достаточно простой. Насколько я могу судить, в природе и технике пока нет других систем, обладающих этим свойством в полной мере.

Другим универсальным модулем центральной подсистемы МГСУ является наследственная память -- архив генетической информации. Он содержит частично перекрывающиеся универсальные блоки процессов репарации, общей рекомбинации, а также неуниверсальные блоки процессов транспозиции мобильных генетических элементов (МГЭ), обратной транскрипции, хромосомных перестроек, упаковки хроматина и некоторых других. Фактически это система хранения, поддержания, дублирования, коррекции, манипулирования, т.е. в целом -- помехоустойчивости генетической информации. Этот же модуль обеспечивает изменчивость генетической информации, поскольку функция помехоустойчивости дополнительна к функции мутирования, которая возникает в основном путем ошибок в системах репликации и других процессов архива.

Архив генетической информации содержит сотни и тысячи отдельных секций центральной и периферической подсистем с автономным доступом к ним (гены, опероны и т.д.). Они восприимчивы к специфическим внешним сигналам, и через них -- к внешнему управлению, а также способны к отклику путем автономного изменения потоков считывания информации. В секциях блоков периферической подсистемы записаны функции контроля метаболизма, онтогенеза, физиологических процессов, иммунитета и т.д. Эти секции архива находятся на входе соответствующих блоков. Основное содержание этих блоков -- механизмы специфического управления секциями архива, продукты этих секций (м-РНК, белки), а также разные схемы, процессы их взаимодействия между собой (мультимеры, комплексы, генетические сети) и исполнение функций.

В частности, блок управления метаболизмом состоит из сотен и тысяч автономных систем метаболического контроля, работающих почти независимо и параллельно или входящих в сложные каскадные системы. Сложность блока должна быть близка сложности путей метаболизма. Специфическое управление секциями блока выполняется через разнообразные прямые и обратные связи между генами, ферментами, регуляторными белками, знаками управления, метаболитами, сигнальными агентами, гормонами и др. Фактически автономное управление может быть введено почти в любом неуниверсальном звене потока информации. Наиболее существенные автономные подсистемы этого блока контролируют базовый метаболизм (включая синтез мономеров -- нуклеотидов и аминокислот), энергетику, транспорт веществ и другие процессы.

Блок управления развитием -- онтогенезом -- контролирует временную динамику и пространственную топографию онтогенетических событий. Это особенно существенно для многоклеточных организмов, но развитие претерпевают также отдельные клетки (клеточный цикл) и даже вирусы и фаги внутри этих клеток. Онтогенез завершается самовоспроизведением их МГСУ. На входе этого блока находится большая группа автономных секций архива (генов), кодирующих специфические звенья процесса развития -- дифференцировку, морфогенез, формирование тканей, клеточное деление. На промежуточных этапах процесса используются универсальные блоки репликации, транскрипции, трансляции, процессинга и др.

Онтогенез совершается на основе наследственной программы управления развитием, которая должна быть сосредоточена в архиве -- геноме. Это не вызывает сомнения. Вопрос состоит в том, каким образом генетическая программа онтогенеза записана в архиве. Содержит ли блок наследственной памяти алгоритмическую запись этой программы?

Весь опыт молекулярной генетики показывает, что генетическая программа развития действительно записана в геноме, но не в виде последовательного текста. Во всяком случае, генетические карты не проявляют какой-либо существенной упорядоченности генов, коррелирующей с их функциями в онтогенезе. Прямой способ задания программ последовательным текстом присущ компьютерным наукам, но практически не выполняется в рамках МГСУ. Генетическая программа онтогенеза записана в архиве опосредованно, через взаимодействие молекулярных компонент МГСУ. Управляемые секции архива (гены) кодируют отдельные макромолекулярные компоненты модулей (белки, РНК), которые обладают определенными внутренними свойствами и параметрами: специфическими, каталитическими, структурными, регуляторными и т.д. В результате их взаимодействия на основе специфических отношений катализа, опознания, матричной активности, физического сцепления, пространственного контакта, генетического управления и прочего формируется динамическая система развития МГСУ, реализующая эту программу. Схемы отношений между компонентами этой системы обычно изображают в виде генетических сетей.

Одним из первых крупных опытов математического и компьютерного моделирования онтогенетической сети была наша работа с Р.Чураевым и Г.Кананяном о развитии фага "лямбда". Этот фаг был излюбленным объектом исследования в 60-70-е годы, информация о нем была огромна. К 1980 г. нам удалось построить достаточно сложную компьютерную модель, которая успешно описывала и прогнозировала различные свойства развития фага в клетке.

Таким образом, к началу 80-х гг. концепция МГСУ полностью проявила свой эвристический потенциал. На ее основе нами были сформулированы и решены десятки других крупных проблем молекулярно-генетической организации. А сейчас наступила эпоха секвенирования человеческого генома... Но это уже тема следующей статьи.

В.Ратнер, профессор, д.б.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических систем управления Института цитологии и генетики СО РАН, академик РАЕН.