ВАКЦИНА ПРОТИВ РАКА

Перспективы создания антиканцерогенных вакцин
в России и за рубежом

А.Глушков, д.м.н.
отдел иммунологии рака КемНЦ СО РАН

Повсеместный непрерывный рост онкологической заболеваемости и смертности вызывает все большую тревогу. Особенно актуальной эта проблема становится для промышленно развитых регионов. Например, в Кузбассе всего за 15 последних лет заболеваемость раком возросла на 38,3%, а смертность — на 39,0%. Четыре человека из 10 заболевших раком умирают в течение одного года от момента выявления опухоли. Очевидно, что существующие ныне методы лечения рака (хирургический, химиотерапевтический и лучевой) исчерпали свои потенциальные возможности или близки к этому. Именно поэтому в последнее время интенсивно развивается принципиально новая стратегия лечения рака, затрагивающая молекулярные основы канцерогенеза. Успехи в области молекулярной биологии и химии нуклеиновых кислот, открытие онкогенов и антионкогенов привели к созданию методов генотерапии рака. Некоторые из них уже проходят клинические испытания. Проблемы генодиагностики и генотерапии в Сибирском отделении РАН решаются в Новосибирском институте биоорганической химии и в Институте цитологии и генетики. Однако не следует забывать о том, что эта стратегия направлена на восстановление нарушенного генома, на исправление мутаций. Необходимо понимать, что если мы не научимся защищать геном от повреждающих воздействий, никакие, даже самые эффективные методы восстановления нарушенного генома никак не повлияют на рост заболеваемости. В основу профилактики рака должна быть заложена стратегия защиты генома от канцерогенных (мутагенных) факторов. Одним из подходов к развитию этой стратегии является создание антиканцерогенных вакцин.

Химические канцерогены, будучи низкомолекулярными соединениями в отличие от высокомолекулярных бактериальных и вирусных антигенов, не способны сами по себе индуцировать иммунный ответ. В 1937 г. Creech H.J. и Franks W.R. (University of Toronto, Canada) впервые синтезировали конъюгаты канцерогенов с высокомолекулярными носителями - белками сыворотки животных. Они установили, что иммунизация животных такими конъюгатами активирует синтез антител, специальных иммунных молекул, распознающих канцерогены с высокой специфичностью. Тогда же было обнаружено некоторое угнетение возникновения опухолей, индуцированных канцерогенами после предварительной иммунизации, и была впервые высказана идея о возможном применении такого подхода к предупреждению раковых заболеваний у человека.

Вновь к этой идее обратились Peck R.M. и соавт. (Institute Cancer Research, Philadelphia, USA), которые описaли более выраженное угнетение химического канцерогенеза путем иммунизации животных конъюгатом канцероген-белок.

Следующий шаг в разработке анти-канцерогенных вакцин сделан Moolten F.L. и соавт. (Boston University, USA) в 1981 г. Они конъюгировали с белком не канцероген, а его структурный аналог, не обладающий способностью индуцировать опухоль. Иммунизация животных таким конъюгатом значительно угнетала возникновение опухолей, индуцированных явным канцерогеном.

Принципиально новый подход использовали Chagnaud J.L. и соавт. (Universite de Bordeaux II, France). В 1992 г. они сообщили о получении так называемый антиидиотипических антител к канцерогенам (вторых антител). Вторые антитела несут в себе "внутренний образ" канцерогена и способны индуцировать синтез первых антител к канцерогену без использования конъюгатов канцероген-белок. В 1993 г. они описaли ингибирующее действие вторых антител на возникновение опухолей, индуцированных канцерогенами у животных. В следующих сериях экспериментов (1994–1995) они достигли более выраженного антиканцерогенного эффекта с помощью тех же вторых антител. Главное достоинство подхода Chagnaud J.L. — антиидиотипические антитела, как группа биофармакологических препаратов, уже применяются в клинике, в т.ч. в онкологической, для лечения рака. Главный недостаток — не заданы оптимальные параметры вторых антител: способность к индукции максимального ответа на явные канцерогены с одновременной способностью к связыванию неканцерогенных аналогов, с которыми контактирует человек.

Интересные исследования в этом направлении проводятся Silbart L.K. и соавт. (University of Connecticut, USA), начиная с середины 80-х г.г. Они сконцентрировали свои усилия на изучении т.н. серозного иммунитета к канцерогенам, т.е. на индукции антител к канцерогенам в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта и бронхо-легочной системы. Путем комбинации конъюгатов канцероген-белок с различными адъювантами они намерены создать барьер на пути КГ из окружающей среды внутрь организма. В обзорной статье 1997 г. Silbart L.K. прямо ставит вопрос о будущем применении анти-канцерогенных вакцин у человека. Главное достоинство подхода Silbart L.K. — индукция серозного иммунного ответа на канцерогены. Главный недостаток — препарат содержит молекулу канцерогена, т.е. сам является, очевидно, опасным для человека.

Таким образом, в настоящее время над созданием анти-КГ вакцин за рубежом работают 2 лаборатории, во Франции и в США и перспективы создания анти-КГ вакцин там достаточно высоки. Вместе с тем, пока еще нет четких признаков того, что французские и американские ученые перешли от фазы экспериментальных исследований к клинической апробации своих препаратов. Общий недостаток зарубежных исследований — отсутствие системности, теоретической проработки проблемы. Основные закономерности образования антител к канцерогенам у человека не исследуются, не учитывается возможность стимуляции канцерогенеза под действием вакцин, и поэтому даже не ставится задача по разработке системы показаний/противопоказаний для применения вакцин.

Разработкой данной проблемы в нашей стране занимается Отдел иммунологии рака Кемеровского научного центра СО РАН. В 1999 г. это направление исследований было серьезно поддержано Объединенным ученым советом по биологическим наукам СО РАН. С 2000 г. принят к реализации интеграционный проект СО РАН "Новые материалы для ранней иммунодиагностики и профилактики рака". Научно-методическое руководство этих исследований осуществляется Новосибирским институтом биоорганической химии СО РАН. В них принимает участие Кемеровская государственная медицинская академия Минздрава РФ. Основные исследования проводятся на базе Кемеровского областного клинического онкологического диспансера, что создает оптимальные предпосылки для внедрения полученных результатов в практику. Отдельные фрагменты работы выполняются совместно с Кемеровским государственным университетом. Свои дальнейшие исследования и клиническую апробацию новых методов иммунодиагностики и профилактики рака мы предполагаем проводить совместно и Институтом клинической иммунологии, НИИ онкологии и Институтом молекулярной биологии и биофизики СО РАМН. Принципиальные договоренности об этом уже достигнуты.

А каких результатов мы уже достигли по состоянию на сегодняшний день? Они вкратцы таковы.

— Разработана новая научная концепция иммунохимического дисбаланса при канцерогенезе — теоретическая основа новой технологии профилактики рака. Концепция подтверждена собственными данными. Впервые в мире у здоровых людей и больных раком обнаружены антитела классов M и G к химическим канцерогенам; описан феномен изотипического ограничения синтеза антител к канцерогенам при опухолях разных локализаций и форм клинического течения; обнаружены естественные антиидиотипические антитела к канцерогенам; выявлена взаимосвязь иммуногенности канцерогенов и опухолевых антигенов; обнаружены естественные антитела к рецепторам гуморальных факторов роста и естественные антитела к молекулам клеточной адгезии; описан феномен избирательного наследования генов иммунного ответа.

— Выполнены первые этапы получения антиканцерогенных вакцин. Разработаны новые методы синтеза конъюгатов белков и олигонуклеотидов с различными канцерогенами. Разработан новый метод очистки антител, высокоспецифичных к канцерогенам. Подготовлены материалы для получения активных компонентов искомых вакцин и разработаны модельные системы оценки их канцерогенной специфичности.

— Разработана новая методология исследования генетического фонда популяции. Начато создание принципиально новой информационной базы данных — семейного иммунохимического канцер-регистра. Это направление работы предусматривает выяснение иммуногенетических и онтогенетических основ образования антител к химическим канцерогенам.

— Начато создание банка биологических материалов. Накоплено более 1500 образцов сыворотки крови человека и более 500 образцов ДНК (в т.ч. уникального генетического материала — ДНК коренных народностей Сибири).

* * *

Нам еще предстоит выполнить большой объем работы и решить сложные задачи. При этом создание антиканцерогенной вакцины — не самая трудная из них. Можно пойти по пути зарубежных ученых, используя их опыт и учитывая их недостатки. Вместе с тем существуют и другие, теоретически возможные, но пока никем не испробованные подходы. Может быть, реализация именно этих подходов обеспечит прорыв отечественной науки в области профилактики рака. И все же, самое трудное, с моей точки зрения — это понять со всей определенностью механизм образования антител к канцерогенам у человека, научиться определять, кому необходима вакцинация, а кому она будет вредна, научиться прогнозировать последствия и оценивать ее эффективность. Нужна хорошая теория и хорошая, своя школа по иммунохимии канцерогенов.

Главный тормоз начатой работы на данном этапе — недостаточное финансирование. Некоторый оптимизм в этом отношении появился в 1999г., когда председатель СО РАН аккадемик Н.Добрецов и губернатор Кемеровской области А.Тулеев подписали "Соглашение о развитии Кемеровского научного центра СО РАН", которое предусматривает и развитие Отдела иммунологии рака. В 2001 г. по представлению Совета народных депутатов Кемеровской области в областном бюджете финансирование исследований по иммунологии рака выделено отдельной строкой. Будем надеяться, что успешно начатая работа при поддержке исполнительной и законодательной власти приведет к созданию новой, отечественной технологии профилактики рака и других заболеваний, вызываемых канцерогенами окружающей среды.