НА БЕРЕГУ ОЗЕРА ЛАГО МАДЖОРЕ

26-30 мая в Асконе (Швейцария) состоялась 6-я международная конференция по применению физической химии в фармации "PhandTA-6". Россию на этой конференции представляла доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Института химии твердого тела и механохимии СО РАН, профессор кафедры химии твердого тела Новосибирского государственного университета Е.Болдырева, член Координационного совета Европейского общества прикладной физической химии "Eurostar-science". Сегодня Елена Владимировна отвечает на вопросы нашего корреспондента Людмилы ЮДИНОЙ.

— Физическая химия и фармация — не совсем привычное сочетание. Что объединяет эти две области?

— Очень многое — от физико-химических методов исследования готовых лекарственных форм до разработки оптимальных технологий получения уже известных и совершенно новых препаратов. Физическая химия помогает в оптимизации условий хранения препаратов. Она также играет совершенно исключительную роль при сопоставлении, изучении и получении препаратов-генериков.

— Препараты-генерики? Что это такое?

— Разработка истинно новых лекарственных препаратов (по-английски они называются "brand") стоит очень дорого, и такой препарат также очень дорог — мало кому по карману. К тому же, фирма-разработчик берет на препарат патент, и никакая другая, пока срок действия патента не кончится, производить тот же препарат не сможет.

Как это обойти? Разные находятся варианты. Иногда производство на другой фирме начинается после истечения срока действия патента, иногда — пытаются получать "тот же" препарат другим способом, иногда — используют другую форму "того же" препарата. Вот эти препараты, "повторяющие оригинальный", и называют генериками (generic), они значительно дешевле. И то, что поступает к нам, как правило, именно генерики. Вы с ними постоянно сталкиваетесь в жизни, когда покупаете "один и тот же" препарат производства различных фирм (при этом, нередко, различного действия) под разными названиями.

Возьмите любой справочник — найдете множество препаратов-"синонимов". Например, кордафен, кордафлекс, нифедипин, никардия, пидилат, коринфар, адалат, фенигидин, адарат, нифелат, прокардия, анифед, апонифед, гипернал, кальцигард, кордипин, миогард, нифадил, нифангин, нифебене, нифегексал, нифедикап, нифедикор, нифедипат, нификард, рониан, санфидипин, спониф, фенамон, флекор, экодипин — все это разные формы диметилового эфира 2,6-диметил-4-(2'-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, широко используемые для лечения стенокардии и гипертонии.

Не всегда и врач знает чем, кроме цены, один препарат отличается от другого — по действию, по составу, по свойствам. И почему такое разнообразие появляется — чего бы, казалось, проще — выпускать всегда один и тот же препарат под одним названием, и путаницы меньше. А за этим стоит, прежде всего, конечно, патентное законодательство, ну и особенности организации производства в каждой конкретной фирме. Или же попытка улучшить известный препарат, придать ему, например, свойство пролонгированного действия. Ведь создание абсолютно нового препарата не просто дороже, чем модифицирование старого — пройдет много времени, прежде чем выявятся все его негативные побочные действия (у старого они более или менее известны).

— И какое отношение ко всему этому имеет физическая химия?

— Самое прямое. Говоря, что генерик — "тот же" препарат, что и его "прародитель", кавычки я ставлю не случайно. Часто препарат в результате изменения технологии производства или, тем более, смены формы бывает "тот, да не тот", и хорошо еще, если просто теряет в эффективности действия. Иногда и вред вместо пользы приносит. Физическая химия позволяет сопоставить физические, химические свойства препаратов различного происхождения, выявить корреляции физико-химических свойств с биологическим действием. Это прежде всего должно волновать потребителя. А для производителя очень важен еще и тот факт, что физическая химия позволяет предсказывать максимально возможное число различных форм, в которых может существовать соединение, и находить пути получения каждой из форм. Это очень важно, в частности, на стадии патентования, связано с большими деньгами, поэтому фирмы не скупятся на финансирование разработок именно в данной области. Не случайно и конференция получила финансовую поддержку таких известных фармацевтических фирм, как "Novartis", "Aventis", "Hoffman", "La Roche", "Ciba", "Syngenta", "Solvias", "Zeneca", "SSCI" и др.

— Разные формы лекарства — чем они различаются?

— Часто речь идет о разных полиморфных модификациях, то есть различаются кристаллические структуры при неизменном химическом составе. Иногда один препарат — кристаллический, а другой — аморфный. Иной раз аморфная и кристаллическая фазы присутствуют в обоих образцах, но различается их соотношение. Иногда различие состоит в присутствии в образце воды или другого растворителя. Могут различаться размеры частиц в образце, их форма, плотность запрессовки в таблетку. В ряде случаев разные формы представляют собой одна — кислоту, другие — ее соли, причем с различными катионами. Случается, различия препаратов связаны не с самим лекарственным веществом, а с теми добавками, которые кроме него входят в состав таблетки или мази. Важно, что все эти различия могут влиять не только на внешний вид или себестоимость препарата, но и на его гигроскопичность, устойчивость во время хранения, а также на биологическую активность.

— Не совсем привычно и другое сочетание: фармация и химия твердого тела. Мы как-то больше привыкли, что химия твердого тела связана с минеральным сырьем, материаловедением, изучает керамику, металлы, материалы для микроэлектроники, наноматериалы...

— Это очень узкий взгляд. Современная химия твердого тела в не меньшей степени связана с молекулярными органическими кристаллами. Если же говорить о фармации, достаточно сказать, что более 80% всех лекарственных препаратов содержат лекарственные компоненты в виде твердых порошков. Поэтому именно химия твердого тела выходит на первый план, когда возникают проблемы синтеза, анализа лекарств, предсказания и модифицирования их свойств.

Что касается наноматериалов, так многие лекарственные препараты как раз и включают в свой состав наночастицы, т. е. являются нанокомпозитами. Со всеми вытекающими отсюда последствиями. В Институте химии твердого тела и механохимии применение подходов и методов химии твердого тела в фармации — направление исследований, уже ставшее традиционным. Специалисты ИХТТМ, работающие в этой области, заслуженно считаются одними из мировых лидеров. Их приоритеты по ряду позиций общепризнаны, что подтвердила и только что прошедшая конференция. И то, что есть опыт работы не только с молекулярными кристаллами, но и с другими объектами, только помогает.

Природа ведь едина, не знает условных границ между областями знания. Поэтому одни и те же разработки могут находить применение в самых разных областях. Приведу пример. Есть лекарства, которые вводятся в организм респираторно — вдыхаются. От того, каков размер твердых частиц лекарства во вдыхаемом препарате, зависит, куда именно они попадут при вдыхании — задержатся в носу, останутся в бронхах или же дойдут до легких. Легко понять, что от этого будет существенно зависеть действие препарата.

Таким образом, решение проблемы контроля качества лекарственного препарата в данном конкретном случае требует умения управлять дисперсностью твердых частиц. С той же задачей сталкиваются и материаловеды. Вещества разные, а приемы работы с ними зачастую оказываются сходными.

— Что определило выбор места проведения конференции? Может быть, его особая туристической привлекательностью?

— Фармацевтическая промышленность Швейцарии — одна из основ процветания и благополучия страны. У нас часто обсуждают падение цен на нефть на мировом рынке, и влияние этого процесса на экономику стран-производителей нефти. Но вряд ли многие представляют, насколько мизерна самая высокая цена на нефть по сравнению с ценами на продукцию "высоких технологий", требующих прежде всего развитой науки и культуры производства.

К числу таких наукоемких производств, безусловно, относится и фарамацевтическая промышленность. Там масштабы прибылей совсем иные. Например, годовой объем продаж препарата целекоксиб составляет около 3 миллиардов (!) долларов США. Поэтому традиционное проведение конференций "PhandTA" именно в Швейцарии, где сконцентрировано на малой площади сразу несколько ведущих фармацевтических фирм, закономерно. Как закономерна, к слову сказать, связь высокого уровня жизни в Швейцарии и сверхуважительного отношения к образованию и науке. Там результаты национальной олимпиады по химии среди школьников газеты и телевидение освещают значительно больше и ярче, чем наша пресса — страсти по футболу или криминальные новости.

Но это к слову. А что касается туристической привлекательности места проведения конференции... Аскона расположена в итальянской Швейцарии, на берегу озера Лаго Маджоре. Работали мы в центре Стефано Франчини — Монте Верита, принадлежащем Цюрихской высшей технической школе (ETH). У этого места интересная история, связанная с именами Бакунина, Кропоткина, Айседоры Дункан, Генриха Фогелера.

Когда-то на территории центра были колонии социальных утопистов, мечтателей, пытавшихся воплотить свои мечты в жизнь и построить в этом поистине райском уголке идеальные модели человеческого сообщества. Здесь же были колонии художников, среди которых ключевую роль играли также выходцы из России, например, Марианна Веревкина, учившаяся в свое время у Репина, и ее муж Алексей Явленский. На острове Бриззаго баронесса Сен-Лежер, тоже русская по-происхождению, создала в начале 20 века изумительный ботанический сад, "модель рая на земле". Совсем рядом с Асконой — Монтаньола — местечко, в котором прошли счастливейшие, наиболее плодотворные годы жизни Германа Гессе, 125 лет со дня рождения которого готовятся отметить в июле этого года. Так что, было что посмотреть!