МОДЕЛИРОВАНИЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ
ГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ И ПРОЦЕССОВ

Из выступления доктора биологических наук Н.Колчанова (ИЦиГ).

Я расскажу о новой междисциплинарной науке — информационной биологии или биоинформатике, которая сформировалась в последние 20 лет на стыке молекулярной биологии, генетики, математики, информатики, физики.

Центральная задача информационной биологии — моделирование фундаментальных генетических систем и процессов. Создание новых высокопроизводительных методов экспериментального исследования молекулярно-генетических основ жизни привело к тому, что молекулярная биология и генетика стали производителями беспрецедентно огромных количеств данных. Например, только в ходе выполнения программы "Геном человека" получены суммарные данные объемом порядка 30 терабайт о нуклеотидных последовательностях генома человека (суммарной длиной более 3 млрд. пар оснований), локализации 35 тысяч генов человека, более чем 1,5 тыс. мутаций, отличающих геномы людей друг от друга, а также огромное количество другой экспериментальной информации.

В ходе выполнения геномных проектов расшифрованы геномы десятков тысяч вирусов, многих сотен бактерий, а также геномы дрожжей, плодовой мушки дрозофилы, мыши, таких растений как арабидопсис и рис. Расшифрованы сотни тысяч аминокислотных последовательностей белков и десятки тысяч пространственных структур белков. Сложность и объемы получаемых данных таковы, что их понимание принципиально невозможно без использования современных информационных технологий и эффективных методов моделирования и анализа данных.

В ответ на этот вызов и возникла наука, которую называют информационной биологией. В рамках интеграционных исследований институтов Сибирского Отделения РАН (ИЦиГ СО РАН, ИМ СО РАН, ИВМиМГ СО РАН, ИВТ СО РАН, ИТФ СО РАН, ИТПМ СО РАН, НИБХ СО РАН) проводятся широкомасштабные исследования по информационной биологии. Одно из важнейших направлений исследований — теория генных сетей.

Генные сети — ансамбли координированно функционирующих генов, контролирующих биохимические, молекулярно-биологические, физиологические, морфологические и т.п. процессы, протекающие в организмах человека, животных, растений и бактерий. Исследование генных сетей имеет огромное фундаментальное и прикладное значение. Например, все без исключения мутации, возникающие в геномах людей и ведущие к тем или иным патологиям, обусловлены нарушениями в функции определенных генных сетей. В связи с этим понимание механизмов любых патологий и разработка фармакологических стратегий их коррекции принципиально невозможны без анализа и моделирования генных сетей.

Одно из важнейших направлений теории генных сетей - разработка методов моделирования их динамики, включая решение сложной и трудоемкой обратной задачи генных сетей, то есть определение коэффициентов и правых частей дифференциальных уравнений На основе разработанных подходов возможно исследование динамического поведения генных сетей и их больших доменов. На этой основе возможно решение одной из центральных задач фармакологии нового поколения — создание индивидуальных генотип-специфических стратегий фармакологической коррекции заболеваний человека. На первый взгляд эта задача выглядит просто: оказывая на генную сеть управляющее воздействие путем введения определенной фармакологической субстанции, можно нормализовать ее функцию, переведя генную сеть из состояния патологии в норму. Однако, в реальности проблема очень сложна, поскольку выбор разрешенных траекторий перехода от патологии к норме осложняется тем, что потенциальное разнообразие траекторий фармакологического управления в многомерном пространстве переменных генной сети огромно.

В то же время, количество разрешенных траекторий управления ограничено, так как подавляющее большинство фармакологических воздействий, нормализуя функцию генной сети по определенной критической переменной, как правило, одновременно вызывает переход генной сети из нормального состояния в состояние патологии по множеству других переменных. Для решения задачи управления функцией генных сетей в рамках интеграционных взаимодействий используется мощный теоретический задел, созданный математиками при решении задач управления техническими системами.

Еще одно важное направление исследований в области информационной биологии — конструирование искусственных генных сетей с заданными динамическими свойствами. Здесь институты Сибирского отделения имеют большой приоритет, так как разработаны подходы к моделированию динамики гипотетических генных сетей, образованных из стандартных элементов, связанных регуляторными воздействиями. Исследования показывают, что такие гипотетические генные сети, образованные даже из небольшого количества простых генетических элементов, могут обладать огромным богатством динамического поведения.

На основе теории гипотетических генных сетей возможно экспериментальное конструирование генных сетей с заданными свойствами, и такая экспериментально-теоретическая работа в рамках междисциплинарных интеграционных взаимодействий институтов СО РАН уже начата. О том, насколько значимы исследования в области теории генных сетей и экспериментального конструирования генных сетей с заданными свойствами, свидетельствует начало реализации очень крупного, амбициозного и дорогого проекта по конструированию первого минимального бактериального полностью искусственного организма, который будет содержать около 350 генов. В чем состоит необходимость проведения подобных исследований? Их результаты имеют принципиальное значение для генотерапии, биотехнологии, трансгенеза. Все эти направления современной биологии требуют широкого спектра искусственных молекулярно-генетических конструкций — генных сетей с заданными динамическими свойствами. Работы в области теории генных сетей, проводимые в СО РАН, создают теоретическую основу для проведения указанных исследований.

В заключение хотелось бы упомянуть еще одно принципиально новое направление, уходящее своими корнями в теорию генных сетей — создание молекулярно-генетических вычислительных устройств на основе генных сетей. Подобного рода биокомпьютеры нужны, в частности, для того, чтобы управлять процессами, протекающими в организме, например, обеспечивать нормализацию их функции. В чем может состоять его принципиальное преимущество перед теми компьютерами, которые реализуются на основе существующих технологий? Прежде всего, подобный компьютер может содержать программу саморепарации, то есть постоянной проверки правильности функционирования элементов молекулярно-генетической системы.

стр. 6