ФЕНОМЕНОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ

Новые подходы к проблеме рака были недавно рассмотрены на заседании Президиума Красноярского научного центра. С научными докладами выступили директор Международного центра исследований экстремальных состояний организма, д.ф.-м.н., профессор Р. Хлебопрос и вед. науч. сотр. Института неорганической химии СО РАН, д.х.н. Ю. Миронов, руководитель проекта научной программы КНЦ СО РАН «Опухолевые клетки: наноразмерные структуры как инструмент управления подавления роста», выдвинутой на конкурс Отделения биологии РАН. В статье дано краткое изложение обсуждавшихся докладов и новые подходы к проблеме.

Новые идеи, основанные на популяционном подходе

Онкологические заболевания получили печальную известность как одна из наиболее распространенных причин смерти в странах с высоким уровнем жизни.

Большинство исследователей считают, что в основе канцерогенеза лежит возникновение мутаций в специфических генах, в результате чего активируются онкогены и выводятся из строя гены-онкосупрессоры. С накоплением фактов возникают новые теории канцерогенеза, например, теория ранней нестабильности генома или теория анеуплоидии, в основе которых лежат разные представления о последовательности и значимости изменений в генетическом материале. Но, так или иначе, в результате этих событий в нормальной ткани возникают трансформация и неконтролируемое деление клеток.

Существующие подходы к лечению рака основаны прежде всего на воздействиях, призванных подавлять неконтролируемый рост трансформированных клеток, например, химиотерапевтическими средствами, на уничтожении раковых клеток методами радиотерапии. К сожалению, все эти методы не селективны и не специфичны: подавляется деление и тех клеток, которые активно пролиферируют в норме (кроветворные клетки, клетки репродуктивной системы, волосяные фолликулы, эпителий). Радикальное лечение основано на хирургическом вмешательстве и способствует излечению более 90 % больных раком молочной железы и некоторыми другими онкозаболеваниями, если оно произведено достаточно рано.

Особое значение имеет профилактика онкологических заболеваний, в частности снижение концентраций канцерогенов — химических агентов, способствующих злокачественной трансформации клеток. Определенную роль в профилактике злокачественных новообразований играют пищевые добавки, содержащие компоненты с антиоксидантной активностью.

Однако способность к бесконтрольному делению является лишь необходимым, но не достаточным условием развития злокачественных новообразований. Это, по мнению R. Weinberg, лишь одна из шести особенностей, как минимум присущих клеткам злокачественной опухоли. Другие характерные их черты — это нечувствительность к локальным ингибирующим воздействиям, неспособность к саморазрушению (апоптозу), неограниченная продолжительность жизни, способность стимулировать ангиогенез, способность к распространению по всему организму.

Молекулярно-биологические аспекты злокачественного роста - предмет пристального внимания и огромного количества исследований во всем мире.

Значительно менее изучены закономерности злокачественного новообразования, связанные с динамикой роста этих клеток, ресурсными проблемами роста, «ускользанием» из-под контроля организма. Если опухоль стремится выжить, то процесс опухолевого роста должен быть «организован» так, чтобы с высокой надежностью получать от организма энергетические ресурсы, минимизировать влияния иммунной системы, уменьшить воздействия на опухолевые клетки со стороны нормальных нетрансформированных, оптимизировать процессы ангиогенеза — роста кровеносных сосудов, снабжающих кровью клетки опухоли. Анализ функционирования популяции клеток, способной оптимизировать взаимодействия с другими клеточными популяциями, — задача уже не молекулярной биологии, а популяционной динамики.

Характерным примером экологического процесса, сходного по своим последствиям с развитием раковых опухолей, является вспышка массового размножения лесных насекомых. В течение трех последних десятилетий специалисты Красноярского научного центра (А. Исаев, Р. Хлебопрос и их ученики) исследовали основные свойства популяций лесных насекомых, характер их взаимодействия с потребляемыми ресурсами и врагами. Результатом этих работ стала феноменологическая теория динамики численности популяций.

Дальнейшее развитие исследований в области популяционной динамики привело к созданию феноменологической модели роста злокачественных новообразований. Процессы роста опухолей весьма схожи как с процессами, происходящими в экологических системах, так и с процессами, происходящими в экономических системах; и не случайно междисциплинарный проект СО РАН, в рамках которого были выполнены эти работы, получил название «Экономика живого».

Изучение условий, оптимальных для роста злокачественных новообразований, позволяет ответить и на другой вопрос — как добиться остановки роста опухоли, используя воздействия не на отдельные клетки и их генетический аппарат, а на межпопуляционные взаимодействия в организме. В частности, выступавшие предложили для управления ростом опухолевых клеток использовать новые препараты — биологически стерильные алмазные наноструктуры и наноразмерные металлокластерные комплексы рения с органическими лигандами.

Наноалмазы детонационного синтеза обладают уникальным набором характеристик и свойств, приобретаемых в процессе технологического цикла их получения: размерный фактор наночастиц (4-6 нм), обеспечивающий высокоразвитую поверхность материала (270-280 м²/г), наличие на поверхности наноалмазов значительного числа различных высокоактивных функциональных групп (гидроксильные, карбоксильные, карбонильные, эфирные и др.), позволяют рассматривать наноалмазы как материал, который возможно использовать при разработке и создании принципиально новых технологий управления ростом опухолевых клеток.

Интерес к кластерным соединениям рения связан с терапевтическими перспективами для радиотерапии онкологических больных с использованием радиоактивных изотопов ¹⁸⁶Re и ¹⁸⁸Re. Однако можно ожидать, что полиядерные кластерные комплексы, содержащие высокие концентрации атомов рения, будут весьма эффективными фармацевтическими препаратами. В настоящее время синтезировано более двух сотен новых наноразмерных кластерных соединений ниобия, тантала, молибдена, вольфрама и рения.

Экспериментальные исследования по предлагаемой популяционной модели злокачественного роста проводятся специалистами КНЦ СО РАН, Красноярского госуниверситета, Института медицинских проблем Севера СО РАМН и Красноярского краевого онкологического центра.

Итог дискуссии, развернувшейся на заседании Президиума, подвел академик И. Гительзон.

Новые химические подходы

В последние годы мировое научное сообщество уделяет все большее внимание «бионеорганической химии». Эта очень важная фундаментальная и прикладная область по своей природе мультидисциплинарна, поскольку находится на стыке химии, биологии и медицины. Она связана с выяснением роли различных «неорганических» элементов (чаще всего металлов) в биологических системах и биомедицинских процессах. Значение подобных исследований начало резко возрастать после того, как была понята критическая роль ряда неорганических элементов в медицине: оказалось, что действие многих препаратов — органических веществ, используемых в медицине, не обусловлено чисто органической «модой», а в значительной степени объясняется включенными в органические молекулы ионами металлов. В настоящее время клинической медицине хорошо известно, что многие заболевания и патологические состояния вызваны либо избытком, либо дефицитом или дисбалансом микроэлементов в организме человека.

Бионеорганическая химия открывает широкие возможности применения в медицине не только уже хорошо известных традиционно используемых металлов, но и новых элементов, в том числе радиоактивных. Наиболее яркий пример подобного типа — использование радиофармацевтических препаратов для радиодиагностики и терапии на основе изотопов технеция и рения.

Открытие радиоактивного генератора на основе метастабильного изотопа ^99mTc произвело революцию в медицинской диагностике. Было установлено, что некоторые типы комплексных соединений технеция способны к предпочтительной локализации в тех или иных органах живого организма (включая человека). Это привело к пониманию, что подобные комплексы на основе радиоактивного изотопа ^99mTc могут быть использованы для получения изображений внутренних органов с помощью сцинцилляционных камер. Последующий прогресс в этой области позволил сделать данный подход передовым клиническим методом для надежной и информативной диагностики состояния целого ряда внутренних органов.

Рак и фундаментальные проблемы физической химии

Одной из фундаментальных проблем химии, имеющих прямое отношение к раку, является водородная связь, или химическое взаимодействие с участием атомов водорода. Водородные связи между парами пуриновых и пиримидиновых оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) играют решающую роль при образовании двойной спирали ДНК и ее репликации в норме (при размножении и росте организма) и патологии (при неконтролируемом росте раковой опухоли). В процессе репликации водородные связи должны определенным образом включаться и выключаться, но пока не вполне понятно, как подобный процесс может функционировать на молекулярном (наномасштабном) уровне. Данное обстоятельство является одной из проблем, затрудняющих понимание молекулярного механизма «запуска» злокачественного роста опухолей.

Напомним, что открытая в 1952 г. Уотсоном и Криком двойная спираль ДНК образована двумя полимерными цепочками нуклеотидов, каждая из которых состоит из трех частей: молекулы фосфорной кислоты, дезоксирибозы и одного из четырех азотистых оснований - аденина, тимина, гуанина и цитозина, чередование которых создает уникальный код наследственной информации. Но в структурно-химическом плане функция оснований состоит в том, что они обеспечивают связи между цепочками, и тем самым стабилизируют структуру ДНК. При этом основания, принадлежащие соседним цепочкам, образуют строго фиксированные пары: аденин-тимин и гуанин-цитозин, связанные водородными связями N-H…O и N-H…N. Центральной гипотезой Уотсона и Крика является модель репликации, согласно которой способность нуклеотидов к образованию водородных связей — функция внешних по отношению к ДНК условий. Иными словами, водородные связи N-H…O и N-H…N стабилизируют двойную спираль только в состоянии «интерфазы», устойчивом по отношению к делению клетки, но произвольно «разрываются» в состоянии «митоза», когда клетка делится. В процессе митоза молекула ДНК распадается на две однонитчатые молекулы, каждая из которых постепенно достраивается до двойной спирали с образованием двух дочерних ДНК в двух новых дочерних клетках.

Существенно, что модель репликации ДНК по Уотсону и Крику базируется на классических (неквантовых) представлениях. Одна из наиболее удачных и широко известных моделей современной молекулярной биологии — модель «ключа и замка», в соответствии с которой азотистые, или пуриновые основания в молекуле ДНК «узнают» друг друга, как ключ и замок. В то же время, не вызывает сомнений тот факт, что классическое описание, не учитывающее волновых свойств молекулярных систем, не может рассматриваться в качестве точной теории молекулярных процессов, в том числе такого важнейшего процесса, как репликация ДНК. Строгое квантово-механическое рассмотрение модели репликации ДНК было проведено Е. Вигнером — одним из основоположников квантовой механики, лауреатом Нобелевской премии «за открытие и применение фундаментальных принципов симметрии». Результаты рассмотрения показали, что модель репликации Уотсона и Крика не может быть строго обоснована. Более того, оказалось, что на квантовом уровне «вероятность существования самовоспроизводящейся системы равна нулю» (см. в книге Е. Вигнер, Этюды о симметрии, Мир, 1971, с.160-169).

Подобный результат не стал неожиданным, поскольку в квантовой механике хорошо известно, что сигналы, или волновые пакеты, имеют тенденцию к неограниченному «расплыванию». Известно также, что в нелинейных системах могут быть реализованы условия типа самофокусировки, когда оказывается возможной устойчивая передача сигналов и информации. Иными словами, из проведенного Е. Вигнером анализа следует, что устойчивая передача наследственной информации методом репликации ДНК, по-видимому, включает использование нелинейных эффектов. Однако, эти эффекты до настоящего времени ясно не обозначены, что не позволяет считать строго обоснованным молекулярный механизм репликации ДНК.

Центральную роль в этом механизме может играть ядерный мембранный комплекс, образующий барьер между кислой средой ближайшего окружения ДНК и щелочной средой цитоплазмы клетки. Величина барьера, или скачок показателя кислотности, поддерживается работой мембранных насосов — переносчиков протонов и электронов. Сравнительно недавно выяснено, что в переносе электронов активно участвуют многоцентровые халькогенидные (S, Se) кластеры переходных металлов. Интересно, что дефицит микроэлемента селена может даже провоцировать развитие опухолевого процесса. В этой связи в последние годы в широкий обиход вошли пищевые микродобавки селена в витаминных наборах в форме SeO₂; однако ясно, что более эффективными могли бы быть приближенные к биогенным кластерные комплексы, полученные методами современного химического дизайна. Их разработка планируется в рамках обсуждаемого проекта.

Другой путь повышения устойчивости барьера кислотности между внутренней и внешней сторонами ядерной мембраны, а тем самым и профилактики спонтанного деления клеток, основан на использовании веществ, повышающих стабильность щелочной среды цитоплазмы. К их числу относится, например, зеленый чай, профилактические противораковые свойства которого — одна из догм натуропатии. Согласно существующим представлениям, алкалоиды зеленого чая блокируют действие индукторов предраковых изменений в пищеводе, желудке и других органах системы пищеварения. Более определенные данные известны по отношению к алкалоидам барвинка, вечнозеленого растения средних широт. На их основе производятся фармакопейные препараты винбластин и винкристин, обладающие выраженной противоопухолевой активностью. Их серьезный недостаток — высокая токсичность, характерная для большинства растительных ядов. Поэтому остается актуальным поиск синтетических аналогов подобных противоопухолевых препаратов, которые устойчиво поддерживали бы величину скачка показателя кислотности по обе стороны ядерной мембраны, и при этом не были бы токсичными для организма. Примером могут служить антивирусные препараты адамантин и ремантадин, скелет молекул которых представляет собой одну элементарную ячейку алмаза (на рисунке слева) и соответствует углеводороду адамантану, С₁₀Н₁₆ (на рисунке справа). Их использование может быть, вероятно, перспективным для стабилизации скачка кислотности на границе ядро-цитоплазма и разработки принципиально новых противоопухолевых средств.

В заключение можно отметить, что затрагиваемые вопросы фундаментальной химии, возникающие при анализе подходов к проблеме рака, являются также актуальными и для другой области науки — нанотехнологии, связываемой с разработкой молекулярного транзистора. В этой области также существенен запрет Ю. Вигнера, накладываемый на саму возможность надежной передачи сигналов и информации в существенно квантовых системах. Можно, в частности, отметить широко известные трудности, возникшие на пути создания одноэлектронного транзистора. Тот факт, что в живых системах эти трудности, очевидно, преодолены вселяет существенный оптимизм, несмотря на существующие трудности распознавания квантового механизма и природы самого процесса.

Р. Хлебопрос, д.ф.-м.н.,
директор Международного центра
исследований экстремальных состояний организма.
П. Шкуряев, к.ф.-м.н.,
ученый секретарь Президиума КНЦ СО РАН.
Ю. Миронов, д.х.н.,
ведущий научный сотрудник ИНХ.
В. Федоров, д.х.н.,
зав. лабораторией ИНХ.
С. Габуда, д.ф.-м.н.,
главный научнй сотрудник ИНХ.

стр. 9